Механизм выделения лекарств через почки

29.09.2021 Фармакология  Нет комментариев

Большинство лекарственных средств выводятся с мочой как в химически не измененном виде, так и в виде метаболитов. Почки могут осуществлять выделительную функцию благодаря особому строению стенки клубочковых капилляров, которая позволяет растворенным в крови веществам с молекулярной массой менее 5000 беспрепятственно поступать в мочу. Фильтрация ограничена молекулярной массой 50 000 и снижается при молекулярной массе более 70 000. За небольшим исключением, у используемых при лечении лекарственных средств и их метаболитов гораздо меньшая молекулярная масса, поэтому они подвергаются клубочковой фильтрации, т. е. поступают из крови в первичную мочу.

Разделяя эндотелий капилляров и эпителий канальцев, базальная мембрана содержит отрицательно заряженные макромолекулы и действует в роли фильтрационного барьера для высокомолекулярных веществ. Относительная плотность данного барьера зависит от электрического заряда молекул, которые пытаются проникнуть через него. Кроме того, в клубочковой фильтрации также участвуют диафрагмальные щели между отростками подоцитов. Помимо клубочковой фильтрации, лекарственные средства, находящиеся в крови, попадают в мочу путем активной секреции. Некоторые катионы и анионы секретируются эпителием проксимальных канальцев в канальцевую жидкость специальными энергозависимыми транспортными системами.

Эти транспортные системы имеют ограниченную емкость. При наличии нескольких субстратов они могут конкурировать за переносчик. При движении вдоль почечного канальца объем первичной мочи сокращается примерно до 1%. Следовательно, уменьшается и концентрация профильтрованного лекарственного вещества или его метаболитов. Выходной градиент концентрации между мочой и интерстициальной жидкостью сохраняется в том случае, когда лекарственные средства не могут проникнуть через канальцевый эпителий. Тем не менее градиент концентрации липофильных лекарственных средств будет поддерживать реабсорбцию профильтрованных молекул.

В данном случае реабсорбция не является активным процессом, а наоборот, происходит в результате пассивной диффузии. Следовательно, у протонированных веществ величина реабсорбции зависит от pH мочи или степени диссоциации. Степень диссоциации пропорциональна pH мочи и рKa, последний показатель соответствует величине pH, при которой половина веществ существует в протонированном (или непротонированном) виде. Эта взаимосвязь изображена графически (D) с примером протонированного амина с рKa = 7. В данном случае при pH мочи 7,0 50% амина будут находиться в протонированной гидрофильной мембрано-непроницаемой форме (голубые точки), тогда как другая половина, представленная незаряженным амином (красные точки), может покидать просвет канальца по результирующему градиенту концентрации.

При высоком (рKa = 7,5) или низком (рKa = 6,5) рKa амина соответственно большая или меньшая часть амина будет находиться в незаряженном реабсорбируемом виде. Уменьшение или повышение pH мочи на 1/2 единицы вызывают аналогичные изменения. Аналогичные закономерности характерны для кислых молекул с таким важным различием, что подщелачивание мочи (повышение pH) приведет к стимуляции депротонизации групп -СООН и, следовательно, к нарушению реабсорбции. pH мочи целенаправленно изменяют при интоксикациях протон-акцепторными веществами, чтобы ускорить выведение токсина (подщелачивание при отравлении фенобарбиталом, окисление при отравлении метамфетаминами).

Читайте также