Митотан и иматиниб. Радиофармацевтические препараты

11.01.2022 Фармакология  Нет комментариев

Митотан, или o,p-DDD0, химическое название которого 1,1-дихлор-2-(о-хлорфенил)-2-(бета-хлорфенил)-этан, представляет собой перорально применяемый препарат, обладающий прямым цитотоксическим действием на пучковую и клубочковую зоны надпочечников и препятствующий образованию 17-гидроксикортикостероидов. Он биотрансформируется системой CYP450 в ацилхлорид, который связывается с бинуклеофилами в клетках коры надпочечников. При раке коры надпочечников дозу титруют по отношению к уровню кортизол/17-гидроксикортикостероидов в моче. Ответ достигал 33%. Необходимо давать экзогенный кортизол, иногда минералокортикостероиды.

Иматиниб — это 2-фениламинопиримидин, препарат, избирательно ингибирующий тирозинкиназу c-abl в опухолевых клетках. Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) характеризуется хромосомной транслокацией 9 : 22. Это клеточный гомолог тирозинкиназы вируса лейкоза Абельсона ниже кластера с точкой разрыва bcr, что приводит к нерегулируемой экспрессии онкогена слияния р210Всг-АЫ, который функционирует как цитоплазматическая протеинкиназа. Всг-Аbl необходим и достаточен, чтобы вызвать ХМЛ, хотя на последних стадиях заболевания возникают дополнительные хромосомные аберрации. Иматиниб препятствует связыванию АТФ с тирозинкиназным участком на аЫ. Он вызывает гематологическую ремиссию практически у 100% пациентов, рефрактерных к интерферону, в фазе обострения ХМЛ.

Примерно у 30% пациентов филадельфийская хромосома/транслокация 9 : 22 отсутствует. Иматиниб обладает активностью против двух рецепторов тирозинкиназы — c-kit и PGDF (тромбоцитарный фактор роста). Мутации c-kit встречаются у 70% пациентов, имеющих стромальные опухоли ЖКТ (например, саркому, образующуюся из нейронов Кахаля мышечной оболочки кишечника). Иматиниб значительно эффективен в отношении этой опухоли, рефрактерной к другим средствам. Обычная доза препарата равна 400-800 мг/сут. Оральная абсорбция составляет 98%. После введения 400 мг пик концентрации в плазме достигает 2,3 мкг/мл, а стационарный уровень — 0,72 мкг/мл, превышая необходимый цитотоксический уровень в плазме. Т1/2 равен 12-18 час. С фекалиями элиминируется 70% введенной дозы, 20% в неизмененном виде.

С мочой экскретируется 13%, 5% — в неизмененном виде. Метаболит N-десметилпиперазин столь же активен, как и родительское вещество, его Т1/2 составляет 40 час. Метаболизм осуществляется посредством CYP3A4. Это делает возможным взаимодействие с другими субстратами для CYP3A4, такими как эритромицины, азолы против грибов, циклоспорин и антиконвульсанты, например фени-тоин. Побочные эффекты: повышение уровня билирубина/трансаминаз печени (1,5%), сыпь и утомляемость (примерно по 35% каждая).

Читайте также