Ингибиторы репликации ВИЧ. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

15.12.2021 Фармакология  Нет комментариев

Пандемия, вызванная ВИЧ-1, стимулировала интенсивный поиск новых антивирусных препаратов для лечения этого заболевания. Терапевтически эффективными оказались лекарственные вещества нескольких различных классов:
• нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI);
• ингибиторы протеаз (PI);
• антиретровирусный ингибитор слияния. Лечение антивирусными препаратами замедляет возникновение СПИДа, улучшает состояние и выживаемость пациентов, если оценивать их по суррогатным маркерам, т.е. числу CD4+ Т-лимфоцитов и содержанию вируса в плазме. Применение 1 или 2 лекарственных препаратов ассоциируется с высокой скоростью прогрессирования болезни и возникновением резистентности вируса, поэтому в настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции одновременно используют 3 антивирусных препарата или более.

Попытки индуцировать супрессию вируса с помощью трех антивирусных препаратов, а затем поддерживать достигнутый эффект только двумя лекарствами привели к неприемлемо высокой частоте возврата заболевания. Как правило, одновременно используют комбинацию лекарств, относящихся к нескольким классам.

Зидовудин, аналог тимидина, является прототипным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Он был первым антивирусным агентом, допущенным для лечения ВИЧ-инфекции. Зидовудин ингибирует ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирус 1 Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека и другие ретровирусы. NRTI обладают следующими общими характеристиками:
• после активации в клетках под действием клеточных ферментов превращаются в соответствующие трифосфаты;
• утрачивают антиретровирусную активность в результате мутаций вирусной обратной транскриптазы, которые снижают аффинность фермента к NRTI. Частота возникновения резистентности и ее степень варьируют в зависимости от типа препарата;
• избирательность действия обусловлена более высокой аффинностью NRTI-трифосфатов к обратной транскриптазе по сравнению с

ДНК-полимеразой клеток организма-хозяина. Первоначально ретровирус ВИЧ должен синтезировать провирусную ДНК-копию своего РНК-генома, чтобы начать репликацию. Специфичный для ВИЧ фермент — обратная транскриптаза, или ревертаза (RT) — синтезирует комплементарную ДНК-цепь, используя пул дезоксинуклеотидов инфицированной клетки (тимидин, гуанозин, аденозин, цитидин). Поскольку NRTI являются дидезоксинуклеотидными аналогами и не имеют второй гидроксильной группы, существенной для последовательного присоединения оснований к растущей ДНК-цепи, их включение под действием RT терминирует элонгацию ДНК-цепей. Они оказывают также конкурентный ингибирующий эффект на саму RT. NRTI хорошо всасываются после перорального приема, хотя диданозин чувствителен к кислотам и его нужно использовать в виде таблеток, содержащих буфер. Двухвалентные катионы в буферном растворе могут подавлять всасывание других препаратов. Однако новый препарат диданозина со специальным «кишечным» покрытием должен обеспечить сниженный риск лекарственного взаимодействия, однако может потребоваться прием препарата на пустой желудок.

NRTI быстро элиминируются из плазмы; Т1/2 из сыворотки варьирует от 1 час для ставудина до 3-4 час для ламивудина. Однако удаление внутриклеточных NRTI-нуклеотидов происходит медленнее, в связи с этим возможен нечастый прием препарата. Все NRTI, за исключением абакавира, выводятся с мочой. Экскреция зидовудина происходит после его глюкуронизации в печени. Другие NRTI выводятся в неизмененном виде. При почечной недостаточности дозу NRTI снижают от 50% для зидовудина, ставудина и зальцитабина до 80-90% для ламивудина и диданозина. Метаболизм NRTI не зависит от цитохрома Р-450. NRTI слабо связываются с белками и проникают в ЦНС в значительных концентрациях.

Читайте также