Лекарства для лечения вирусных инфекций

28.09.2021 Инфекции  Нет комментариев

Вирусы состоят в основном из генетического материала (нуклеиновой кислоты) и защитной оболочки, образованной белками, которая часто покрыта фосфолипидным бислоем со встроенными белками.

У них отсутствует метаболическая система, а рост и репликация зависят от инфицированной клетки. Целенаправленная терапевтическая супрессия репликации вируса достигается за счет ингибирования метаболических процессов, которые являются специфическими для вирусной репликации в инфицированных клетках. I. Вирусная репликация рассмотрена на примере вируса простого герпеса:
1. Вирусные частицы связываются с мембраной клетки хозяина (адсорбция) посредством оболочечных гликопротеидов, которые контактируют со специфическими структурами клеточной мембраны.
2. Вирусная оболочка сливается с плазмолеммой клеток хозяина, а нуклеокапсид (нуклеиновая кислота + капсула) проникает во внутреннюю среду клетки (пенетрация).
3. Капсид сбрасывается («раздевание» вируса) около ядерных пор, а вирусная ДНК направляется к клеточному ядру. С этого момента генетический материал вируса начинает управлять системой клеточного метаболизма.
4а. Синтез нуклеиновой кислоты. Происходит репликация генетического материала (ДНК в данном примере) и продукция РНК с целью синтеза белка.
4b. Белки используются в качестве вирусных ферментов, катализирующих размножение вирусов (ДНК-полимераза и тимидинкиназа), при встраивании в клеточную мембрану хозяина капсомеров или компонентов оболочки.
5. Отдельные компоненты образуют новые вирусные частицы (созревание).
6. Высвобождение дочерних вирусов приводит к распространению вируса внутри и вне организма. У вируса герпеса репликация приводит к разрушению клеток хозяина и развитию симптомов заболевания.

II. Противовирусные механизмы. Организм нарушает репликацию вируса с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, которые распознают и разрушают вируспродуцирующие клетки (на их поверхности находятся вирусные белки) или с помощью антител, которые связывают и инактивируют внеклеточные вирусные частицы. Вакцинация разработана с целью запуска специфической иммунной защиты.
а) Интерфероны (IFN) — гликопротеиды, которые в отличие от других препаратов высвобождаются из инфицированных вирусом клеток. В соседних клетках интерферон стимулирует образование антивирусных белков. Они ингибируют синтез вирусных белков за счет (предпочтительного) разрушения вирусной ДНК или ингибирования трансляции. Интерфероны не направлены против конкретного вируса, а имеют широкий спектр антивирусной активности, который, тем не менее, является видоспецифическим. Следовательно, интерферон для использования у человека необходимо получать из его клеток, а именно лейкоцитов (IFN-a), фибробластов (IFN-β; или лимфоцитов (IFN-y). Интерфероны используются при лечении определенных вирусных заболеваний, а также злокачественных новообразований и аутоиммунных расстройств. Например, IFN-a применяется при хроническом гепатите С, волосатоклеточном лейкозе и рассеянном склерозе.
б) Вирусостатические антиметаболиты являются ложными «строительными блоками» ДНК или нуклеозидами. Нуклеозид (тимидин) состоит из нуклеотидного основания (тимин) и углевода дезоксирибозы. В антиметаболитах один из компонентов имеет дефект. В организме измененные нуклеозиды подвергаются биоактивации путем присоединения трехфосфатных остатков.

в) Идоксуридин и синергисты встраиваются в ДНК с отрицательными последствиями, в т. ч. нарушением синтеза ДНК человека. Поэтому идоксуридин и аналоги подходят только для местного использования (при простом герпетическом кератите). г) Среди вирусостатических антиметаболитов ацикловир имеет высокую специфичность, т. к. его биоактивация происходит только в инфицированных клетках, где он предпочтительно ингибирует синтез вирусной ДНК.

1. Кодируемая вирусом тимидинкиназа (специфичная для вирусов простого герпеса и ветряной оспы) осуществляет первый этап фосфорилирования. Два других фосфатных остатка присоединяются клеточной киназой.

2. Полярные фосфатные остатки делают мембрану непроницаемой для ацикловира трифосфата, что приводит к его накоплению в инфицированных клетках.

3. Ацикловира трифосфат является предпочтительным субстратом вирусной ДНК-полимеразы. Он ингибирует активность ферментов, а после встраивания в вирусную ДНК вызывает расщепление нити, т. к. у него отсутствует З’-ОН-группа дезоксирибозы, которая необходима для присоединения дополнительных нуклеотидов. При тяжелых инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса (энцефалит, генерализованная инфекция) и вирусом ветряной оспы (тяжелый опоясывающий лишай), его вводят в виде в/в инфузии. Ацикловир также применяют внутрь, несмотря на неполное (15-30%) кишечное всасывание. Кроме того, он используется местно.

г) У валацикловира гидроксильная группа этерифицирована с аминокислотой L-валином. Это позволяет использовать дипептидный переносчик тонкой кишки, что почти удваивает скорость кишечного всасывания препарата по сравнению с ацикловиром. В дальнейшем при отщеплении остатка валина образуется ацикловир.
д) Ганцикловир используется при лечении тяжелых цитомегаловирусных инфекций (тоже принадлежащих к группе герпеса). Они не образуют тимидинкиназу, поэтому фосфорилирование начинается другим вирусным ферментом. Ганцикловир хуже переносится, нередко приводит к развитию лейкопении и тромбопении. Он вводится в виде инфузии или внутрь как эфир валина (валганцикловир).
е) Фоскарнет представляет собой аналог дифосфата. Встраивание нуклеотида в нить ДНК приводит к отщеплению дифосфатного остатка. Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу за счет взаимодействия со связывающим участком. Показания: системная терапия тяжелых цитомегаловирусных инфекций у больных СПИДом; местное лечение герпесвирусных инфекций.
ж) Препараты для лечения вирусных гепатитов. Интерферон-а действует против вирусов гепатитов В и С (HBV, HCV) во время репликации. Присоединение молекулы полиэтиленгликоля к IFN-a (пегилирование) позволяет пегилированному IFN-a медленнее высвобождаться из места инъекции и выводиться почками, что увеличивает продолжительность действия пегилированного препарата. Вирусостатические антиметаболиты необходимо рассматривать индивидуально в зависимости от возбудителя.

Гепатит В: ламивудин, первоначально использовавшийся только как анти-ВИЧ препарат, в низких дозах эффективен против HBV. Телбивудин и энтекавир тоже являются производными нуклеозидов. Фосфонат адефовира дипивоксил, который активен против ламивудин-резистентного HBV, является атипичным нуклеотидом. Гепатит С: молекулярный механизм действия рибавирина, в котором изменены основание и остаток сахара (D-рибоза), неясен.
з) Препараты против вируса гриппа. Амантадин обладает специфическим свойством в отношении репликации вирусов гриппа А (РНК), этиологических факторов истинного гриппа. Эти вирусы захватываются клетками путем эндоцитоза. Для «раздевания» вирусной РНК и дальнейшего проникновения вируса внутрь клетки необходимы протоны водорода из кислотного содержимого эндосом. Амантадин блокирует белок канала в вирусной оболочке, через который входят протоны.

Таким способом предотвращается «раздевание». Препарат используется для профилактики, и поэтому его принимают до обострения симптомов. Он также является антипаркинсоническим средством. Ингибиторы нейраминидазы предупреждают высвобождение вирусов гриппа А и В. Обычно вирусная нейраминидаза отщепляет N-ацетилнейраминовые (сиаловые) кислотные остатки на поверхности клеточной оболочки, что дает возможность вновь образованным вирусным частицам отделиться от клетки хозяина. Занамивир вводится в виде ингаляции. Оселтамивир подходит для применения внутрь, т. к. представляет собой сложный эфир пролекарства. Он используется при лечении и профилактики инфекций, вызванных гриппом.

Читайте также