Препараты нитрозомочевины — кармустин. Прокарбазин — фармакокинетика, механизм действия

26.12.2022 Фармакология  Нет комментариев

Кумулятивная и замедленная миелосупрессия, а также повреждения других органов ограничивают применение препаратов мочевины. Липофильная природа кармустина обеспечивает его легкое проникновение в ЦНС, и он остается основным лекарственным веществом, используемым для лечения злокачественных опухолей мозга. Реакционно-способная группа хлорэтилдиазония связывается с ДНК и ответственна за цитотоксический и миелосупрессивный эффекты. Предполагается, что побочный продукт кармустина, изоцианат, обусловливает его вредное действие на легкие и фиброз. Кармустин вводят в/в, хотя он обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме. Ломустин и семустин биодоступны в случае приема внутрь (60%). Пик уровня нитрозомочевины составляет 5 мМ, фаза распределения длится 5 мин и T1/2 в сыворотке равен 70 мин. Прокарбазин сам по себе не обладает цитотоксическим или мутагенным действием, однако активируется в печени, превращаясь в азопродукт с последующим образованием алкилирующего азоксикомпонента.

Основной молекулярный механизм действия — алкилирование ДНК (хотя дополнительные механизмы могут включать метилирование, повреждение ДНК, опосредованное свободными радикалами, и подавление синтеза ДНК и белков). Клеточный механизм действия — это хроматидные разрывы и транслокации, следствием чего является терминация клеточного цикла в фазе перехода G1-S. При пероральном приеме абсорбируется почти 100% прокарбазина. Концентрация в плазме достигает пика в течение 1 час. Прокарбазин и его метаболиты выводятся из плазмы в течение 2 час, и Т1/2 родительского вещества составляет 7 мин. Фенитоин и фенобарбитал повышают как клиренс, так и противоопухолевый эффект прокарбазина, ускоряя продукцию цитотоксических метаболитов. Резистентность к прокарбазину развивается быстро и может быть обусловлена синтезом нуклеиновых кислот, замещающих основания-аддукты, что происходит быстрее в течение активного синтеза ДНК. Прокарбазин инактивирует моноаминоксидазу, вызывая гипертонический криз в случае приема пищи, содержащей тирамин (например, сыра, красного вина). Он вызывает также сильную тошноту при приеме этанола по механизму, сходному с таковым дисульфурама. Тошнота и рвота достигают значительной степени. Миелосупрессия возникает после перорального, но не в/в введения, тогда как побочные неврологические эффекты связаны с в/в введением прокарбазина вследствие более высокой концентрации в плазме на пике: это сонливость, спутанность сознания, изменение настроения и парестезии. В качестве антидота можно использовать пиридоксин. Отмечены также аллергические реакции. Прокарбазин является алкилирующим агентом, для которого может оказаться необходимым изменение дозировки, если у пациентов имеет место недостаточность печени или почек.

Читайте также