Пути преодоления резистентности противовирусной терапии при гепатите С

13.11.2017 Инфекции  Нет комментариев

Понимание механизмов появления лекарственно-устойчивых вирусов имеет решающее значение при использовании противовирусной терапии. Основные принципы преодоления лекарственной резистентности у пациентов с вирусным гепатитом С изложены в обновленном руководстве Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) и Американского общества инфекционных болезней (IDSA).
Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой РНК-вирус размером не более 9,5 килобазы с быстрой скоростью репликации (миллиарды вирусов ежедневно). Производство каждого нового вируса осуществляется ферментом, который вызывает в среднем от 1 до 3 ошибок на цикл репликации. Многие из этих ошибок либо не влияют на вирусное потомство, либо приводят к производству не реплицируемых далее вирусов. Однако для некоторой части вирусов ошибки транскрипции приводят к изменениям чувствительности к лекарственной терапии, используемой для лечения ВГС.

Появление лекарственно-устойчивых вирусов чаще всего происходит, когда для лечения используются дозировки препаратов ниже терапевтических. Тем самым создаются условия для селекции. Вновь образованные устойчивые вирусы обладают преимуществом, которое позволяет им реплицироваться в присутствии противовирусных препаратов.

В подгруппе пациентов с хронической ВГС-инфекцией нуклеотидные замены, связанные с резистентностью к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД), обнаруженные до начала терапии (особенно в случае схем, содержащих ингибитор NS5A) могут отрицательно влиять на ответ на терапию. Такие замены часто упоминаются как базовые, связанные с резистентностью (RAS).

В случае, когда применяемая схема ПППД терпит неудачу, резистентные вирусы также селектируются, увеличиваются в количестве. Эти вирусы содержат нуклеотидные замены, которые обозначают как связанные с лечением RAS.

При неудачах с применением схем, содержащих ПППД класса NS5A и NS3, часто обнаруживаются замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5A и NS3. Напротив, нуклеотидные замены, связанные с резистеностью к ингибиторам NS5B, встречаются редко при неудачах лечения с применением схем с NS5B, не более 1%. Это вероятно связано с высококонсервативной областью каталитического центра, связывающего нуклеотиды, что делает замены в этой области чрезвычайно редкими.

Величина отрицательного воздействия RAS, как базовых, так и связанных с лечением, варьирует в зависимости от режима (применяемых совместно препаратов); факторов пациента, влияющих на ответ (цирроз); кратное уменьшение потенциальных возможностей конкретной RAS.

Учитывая эти соображения, тестирование RAS само по себе не будет определять оптимальный выбор режима ПППД. Кроме того, препарат, который, как ожидается, подвергнется значительной потере активности в присутствии RAS, тем не менее может быть использован в специфических клинических условиях или режимах.

Читайте также