Резистентность к химиотерапии. Фармакологические убежища

21.02.2022 Фармакология  Нет комментариев

Если опухоль некурабельна, определенная доля злокачественных клеток должна быть резистентной к лечению. Резистентность клеток, которая клинически проявляется во время инициального лечения, носит название резистентности de novo. Если же в результате лечения в опухоли сначала погибают нерезистентные клетки, такую резистентность называют приобретенной. Резистентность de novo может быть генетически обусловленной (т.е. клетки изначально резистентны) или возникать в результате того, что лекарства не способны действовать на клетки-мишени вследствие существования барьеров, например гематоэнцефалического (т.е. злокачественные клетки находятся в фармакологическом «убежище»).

Генетическая лекарственная резистентность de novo — свойство индивидуальной клетки, передающееся ее потомкам. Одна из детально изученных форм генетической резистентности связана с появлением аномального механизма транспорта лекарств, в результате этого либо снижается поступление противоопухолевых препаратов в клетки, либо повышается выход этих препаратов из клеток через клеточную мембрану. Веществами-транспортерами могут быть главным образом естественные продукты, например растительные алкалоиды (антрациклины, эпиподофиллотоксины, алкалоиды барвинка и паклитаксел). Множественная лекарственная резистентность возникает вследствие точковой мутации или амплификации гена mdr

Ген mdr является членом функционально разнообразного суперсемейства ЛВС, гены которого кодируют трансмембранные транспортные белки и ионные каналы, в том числе гены мембранного белка резистентности и муковисцидоза. Многие препараты сохраняются в клетках после их изменения или активации, например после добавления фосфатных групп к нуклеозидам (цитарабин) посредством киназы или полиглутаминации метотрексата. Отсутствие или снижение уровня соответствующих ферментов снижает удержание этих веществ в клетке и может привести к резистентности de novo. Фармакологические «убежища» — это недоступные для лекарств компартменты, защищенные гематоэнцефалическим и гематотестикулярным барьерами.

Фармакологические «убежища» могут создаваться в солидных опухолях вследствие того, что кровоснабжение и диффузия лекарств (соответственно, их доступ к опухолевым клеткам) ограничены так называемым «палисадом» (расположение клеток опухоли последовательными рядами). Неподходящий местный ацидоз также может обусловить резистентность. Внеклеточный ацидоз внутри опухоли способен вызвать ионизацию препаратов с низкой величиной КА (например, в случае доксорубицина) и уменьшить их проникновение в клетки через мембрану. Приобретенная лекарственная резистентность никогда не развивается у неопухолевых клеток.

Приобретенная к противоопухолевым лекарствам — неточный термин, поскольку он не позволяет дифференцировать исходно существующую генетическую резистентность, которая становится очевидной лишь после гибели чувствительных клеток, и приобретенную генетическую резистентность, действительно индуцированную собственно химиотерапией или возникающую во время лечения спонтанно. Приобретенная резистентность никогда не развивается в нормальных клетках, а является свойством нестабильного мутабельного генома трансформированных злокачественных клеток. В клинических условиях приобретенная резистентность означает, что терапевтическое соотношение (соотношение между минимальной терапевтической и токсической дозами) не является стабильным.

Читайте также