Зависимость эффекта лекарства от дозы

22.09.2021 Фармакология  Нет комментариев

Эффект лекарственного средства зависит от его количества, поступившего в организм, т. е. от дозы. Если назначенная доза ниже пороговой (подпороговая), эффект отсутствует. В зависимости от природы эффекта повышение дозы может привести к его усилению. Так, действие жаропонижающих или гипотензивных препаратов можно количественно выразить с помощью графика, на котором указывается, соответственно, степень снижения температуры тела или АД. Вариации зависимости эффекта препарата от дозы обусловлены чувствительностью конкретного человека, принимающего препарат; для достижения одинакового эффекта разным пациентам требуются разные дозы. Различия в чувствительности особенно ярко проявляются в феноменах по типу «все или ничего».

В качестве иллюстрации приведем эксперимент, в котором подопытные реагируют по принципу «все или ничего» — проба Штрауба. В ответ на введение морфина у мышей появляется возбуждение, которое проявляется в виде ненормального положения хвоста и конечностей. Зависимость этого явления от дозы наблюдается в группах животных (по 10 мышей в группе), которым вводят нарастающие дозы морфина. При введении низкой дозы реагируют только наиболее чувствительные особи, при повышении дозы число реагирующих растет, и при максимальной дозе эффект развивается у всех животных в группе. Существует взаимосвязь между количеством реагирующих особей и введенной дозой. При дозе 2 мг/кг реагирует 1 из 10 животных; при дозе 10 мг/кг — 5 из 10 животных.

Эта зависимость частоты развития эффекта и дозы является результатом различной чувствительности особей, для которой, как правило, характерно логарифмически нормальное распределение.

Если кумулятивную частоту (общее количество животных, у которых развивается реакция на конкретную дозу) отметить на логарифме дозы (ось абсцисс), появляется S-образная кривая. Нижняя точка кривой соответствует дозе, на которую реагирует половина животных в группе. Диапазон доз, охватывающий зависимость дозы и частоты эффекта, отражает вариации индивидуальной чувствительности к препарату. График зависимости дозы и частоты эффекта напоминает по форме график зависимости эффекта от дозы, однако имеются некоторые отличия. Дозозависимость можно оценить у одного человека, т. е. она представляет собой зависимость эффекта от концентрации препарата в крови.

Оценка зависимости эффекта от дозы в группе затруднена вследствие разной чувствительности у отдельных пациентов. Чтобы оценить биологические вариации, измерение проводят в репрезентативных группах, а результат усредняют. Таким образом, рекомендуемые терапевтические дозы оказываются адекватными для большинства пациентов, но не всегда для конкретного человека. В основе вариаций чувствительности лежат различия в фармакокинетике (одинаковая доза — различная концентрация в крови) либо разная чувствительность органа-мишени (одинаковая концентрация в крови — различный эффект). Для усиления терапевтической безопасности специалисты по клинической фармакологии пытаются выяснить причины, определяющие различия в чувствительности у разных пациентов. Эта область фармакологии называется фармакогенетикой.

Часто причиной бывает разница в свойствах или активности ферментов. Кроме того, наблюдаются этническая вариабельность чувствительности. Зная об этом, врач должен постараться выяснить метаболический статус пациента, прежде чем назначать тот или иной препарат.

Читайте также